一个在中国制药企业工作的美国医生对“靶向药”的解释

“格列卫等靶向药物的原理无非是这样的;”

KIT是个激酶，EGFR、HER2等其他靶向药的靶点，也都是激酶，这些激酶都有一个共同点：需要结合一个能量分子ATP，才能工作。 如果把这些激酶理解为电子表，那ATP就是驱动电子表的纽扣电池。

没有电池，电子表就不走了;没有ATP，激酶也就不工作了。 电池需要放到电子表的电池仓里，ATP也需要进入激酶里的“ATP结合区”，这个就是激酶的秘密，也是癌细胞的秘密。 在很多癌细胞里，激酶上出现了“原发突变”，使得激酶过度活跃，才有了细胞无节制的生长，也就是癌化。 因为了解了这个秘密，药物学家才设计出了靶向药。格列卫、舒尼替尼、瑞戈非尼等激酶抑制剂，都是与ATP分子竞争，抢夺位子，造成鸠占鹊巢的事实，让ATP无法上岗。 电池进不了电池仓，电子表只能当块砖。 但是，癌细胞确实要比电子表复杂得多，因为癌细胞特别容易发生基因突变。

本来抗癌药是根据“电池仓”的形状设计出来的，所以才能抢掉ATP的位子，但是因为癌细胞的基因突变，电池仓的形状有所改变，抗癌药物就进不去了。 ATP毕竟与抗癌药物不同，即便“电池仓”有点儿突变变形，还是能够进入，甚至结合能力还更强了，总之可以一如既往地驱动癌细胞生长，导致癌细胞耐药性的出现。 所以，当GIST患者一线使用伊马替尼之后，就会产生耐药性突变，伊马替尼失效了，就需要新的药物。 可是，美国肿瘤专家表示，目前二线、三线使用的舒尼替尼、瑞戈非尼，也都是ATP的竞争性抑制剂，使用后自然还是会出现同样的耐药性。

(图片数据来源：文献[5]) 这样的耐药机制，在其他激酶中也常见。从临床治疗的情况来看，晚期患者终将对激酶抑制剂产生耐药性，而一旦耐药，就需要不停地换新药续命。