已死亡癌细胞释放的分子可能是癌症治疗的靶点

东京大学先进科学技术研究中心于 7 月 9 日宣布，新确定了 TCTP（翻译控制的肿瘤蛋白）为癌细胞释放的 DAMP。本研究由柳井秀元特任准教授、半谷匠特任助教、谷口維紹、東京大学大学院医学系研究科小池和彦教授、森屋恭爾教授、川村猛准教授、金沢大学癌症进展控制研究所大島正伸教授、大島浩子准教授、東京大学児玉龍彦名誉教授共同研究组成的研究小组。研究成果发表在《自然免疫学》上。 

逐渐清晰的是，癌症使用多种手段来逃避免疫系统的攻击，免疫检查点抑制疗法等免疫疗法也已被证明可用于治疗癌症。近年，在逃避免疫反应攻击的机制中，被称为MDSCs的骨髓来源的免疫抑制细胞所带来的肿瘤免疫抑制机制备受关注。 MDSCs是在癌症和传染病期间出现的未成熟髓系细胞，具有强大的免疫抑制功能，如抑制CD8阳性T细胞的功能，CD8阳性T细胞是负责抗肿瘤免疫反应的核心细胞。由于已知 MDSCs 在各种癌症中促进癌症的生长，因此认为抑制 MDSCs 进入肿瘤的流入和功能将导致有前景的治疗方法的发展。

另一方面，众所周知，构成人体的细胞在受损或死亡时会释放一组称为 DAMP 的自身分子。也有报道称老年小鼠血液中 DAMPs 水平升高。这些 DAMP 通过先天免疫受体（如 Toll 样受体 (TLR)）诱导细胞因子和趋化因子，并调节免疫反应。已知DAMPs从受损细胞中释放并促进炎症反应和伤口愈合等生物学反应，但由于DAMPs在免疫功能障碍中的作用以及癌细胞释放的DAMPs，癌症生长是否受到控制尚不清楚。

为了识别死癌细胞释放的DAMPs，研究组现在在癌细胞中诱导细胞死亡，并用含有死细胞释放的分子团的培养上清液作用于小鼠巨噬细胞。我让你。结果发现，该培养上清液诱导趋化因子如CXCL1和CXCL2和细胞因子如TNF-α的基因表达。因此，我们继续纯化存在于上清液中的这些趋化因子和细胞因子诱导分子，并鉴定了 TCTP。事实上，揭示了当TCTP的重组蛋白作用于巨噬细胞时，这些趋化因子和细胞因子被诱导，并且这些基因通过TLR2被诱导。

此外，当制备 TCTP 缺陷型小鼠结肠癌细胞系 SL4 细胞（TCTP KO 细胞）并将其移植到小鼠皮下时，将它们与正常表达 TCTP 的对照细胞进行比较，并比较皮下癌症。显着减少。此外，当测量肿瘤中趋化因子浓度时，观察到TCTP KO肿瘤中CXCL1 / 2的产生显着减少。这表明 TCTP 也在肿瘤中诱导这些趋化因子。

MDSCs 是异质细胞群，但已知亚群之一，多形核 MDSCs (PMN-MDSCs) 显示主要针对 CXCL1/2 的迁移活性。事实上，TCTP KO 肿瘤中 PMN-MDSCs 的比例显着降低，而负责抗肿瘤免疫反应的中心细胞 CD8 阳性 T 细胞的数量增加。

从这些结果中发现，TCTP通过产生CXCL1/2等趋化因子，增加肿瘤中的PMN-MDSCs，抑制CD8阳性T细胞等的作用，促进肿瘤生长。...进一步考察TCTP如何诱导趋化因子的机制，发现它作用于单核细胞MDSCs（monocytic MDSCs：M-MDSCs），它是不同于PMN-MDSCs的MDSCs亚群之一，发现它诱导CXCL1/2 .

因此，揭示了 TCTP 增强了 PMN-MDSCs 向肿瘤中的募集，并促进了抑制免疫反应的环境（免疫微环境）的形成。此外，发现当抑制TCTP作用的抑制剂或研究小组最初开发的抗TCTP抗体被给予荷癌小鼠时，癌症会缩小。还揭示了通过与用于抑制免疫检查点分子的 PD-1 抗体结合进一步抑制肿瘤生长。

近年来，特别是在癌症治疗方面，通过控制免疫系统的治疗方法如免疫检查点抑制疗法的发展引起了人们的关注。在这项研究中，揭示了 TCTP 作为 DAMPs 并在肿瘤免疫环境的形成中起主要作用。由于已经表明抑制 TCTP 的作用可调节免疫微环境的形成并抑制癌症的生长，因此更有效的 TCTP 抑制剂及其与其他免疫疗法的联合治疗预计将导致其应用到创新癌症治疗方法。
该研究小组说“新 DAMP 的鉴定有望阐明 DAMP 在由于个体衰老引起的免疫功能障碍中的作用，”。