CDK4/6抑制剂，对乳腺癌以外的癌症也有效

创建有明 2021-09-24

目前，日本的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂被认为适合治疗复发性/晚期乳腺癌，并且正在对许多实体瘤进行临床研究。金泽大学癌症研究所的肿瘤分子生物学研究领域 Mori Kintan 等人的研究小组在进行了使用肝细胞癌、KRAS 突变肺癌、KRAS 突变结直肠癌模型小鼠和细胞系的实验中寻找联合疗法增强抑制剂的有效性。8 月 26 日宣布，当与适当的激酶抑制剂联合使用时，它会显示出很高的治疗效果。详情发表于Hepatology（2021年4月30日网络版）。

与 CDK4/6 抑制剂对非磷酸化 RB1 的功能相似
CDK4/6抑制剂抑制肿瘤抑制基因蛋白质RB1的磷酸化，通过抑制细胞周期的进程发挥抗肿瘤作用。
该研究小组首先在失去RB家族功能的小鼠中建立了肝细胞癌模型，据报道，RB家族与肝细胞癌的发展有关。 RB1 的重新表达证实了肿瘤对 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 的敏感性。此外，作为将非磷酸化RB1（RB7LP）导入肝癌细胞系的结果，发现其效果与palbociclib相似。

与激酶抑制剂联合使用时增加治疗效果
此外，为了寻找增强RB7LP作用的化合物，制备了模仿RB1持续激活状态的肝癌细胞系，并进行了高通量筛选。结果，我们确定了 Bay 11-7082，这是一种 IKKβ 抑制剂，可减弱激酶 IKKβ 的作用，从而避免细胞死亡。结果表明，palbociclib和Bay 11-7082联合给药比单独给药palbociclib对肝母细胞瘤和肝细胞癌更有效。研究组认为，单独使用palbociclib可以通过激活NF-κB产生足够的效果，NF-κB有助于IKKα/β和炎症细胞因子的转录，由核酸合成缺陷触发，避免癌细胞的细胞死亡。我认为它是因为难。

此外，使用保持RB1功能的KRAS突变肺癌和KRAS突变结直肠癌的细胞系进行了类似的分析，发现与Bay 11-7082或阻断AKT通路的AKT抑制剂联合使用。 palbociclib 的作用增强（下图）。
（本次公布的新治疗原则）

有望应用于RB1野生型癌症和KRAS突变型癌症
基于这些发现，研究小组表示“可以通过将 CKD4/6 抑制剂与适当的激酶抑制剂结合使用来增强治疗效果。”除肝细胞癌、KRAS突变肺癌、KRAS突变结直肠癌外，可广泛应用于RB1野生型癌、胰腺癌等KRAS突变引起的癌症等多种癌种。

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