识别PDHX——食管鳞状细胞癌的新治疗靶点

晚期ESCC预后不佳;寻找代谢相关分子作为治疗目标

5月26日，东京医科大学宣布发现一种与代谢有关的分子PDHX(丙酮酸脱氢酶[PDH]成分X)是食管鳞状细胞癌的新治疗目标。这项研究是与东北大学难治性疾病研究所分子细胞遗传学系的井上淳副教授、研究生岸川正弘和稻泽章二教授领导的研究小组，以及东北大学头颈外科系的浅仓孝弘教授合作进行的。该研究结果已在线发表在《癌症科学》上。

食道鳞状细胞癌(ESCC)是包括日本在内的亚洲国家中发病率较高的一种癌症类型，由于其有向淋巴结扩散的趋势，预后极差。虽然手术切除、化疗、放疗以及结合这些疗法的多学科治疗已经得到发展，但晚期ESCC的预后仍然不佳，需要新的治疗策略。

另一方面，细胞内的新陈代谢，如合成、降解和能量生产，受到各种代谢途径网络的严格调节，包括葡萄糖代谢和线粒体TCA回路。 然而，在癌细胞中，代谢途径网络是通过致癌基因和代谢相关基因的遗传异常来重构的，这些基因适合细胞生长和生存。 癌细胞特有的这种代谢途径被认为是有效的治疗目标，事实上，各种代谢靶向治疗药物已经被开发出来，并且正在积极进行临床试验，以实现其商业化。事实上，各种针对代谢的疗法已经被开发出来，并且正在进行商业化的临床试验。

PDHX定位在CD44附近并抑制用PDH抑制剂CPI-613治疗的小鼠的肿瘤生长

研究人员首先创建了与10个不同代谢途径相关的224个基因的siRNA文库，抑制了每个基因的表达。 当siRNAs被引入ESCC细胞系时，发现有43个代谢基因抑制了细胞生长。 在这些基因中，PDHX被确定为ESCC病例癌变区的表达比非癌变区经常上调的基因之一。

已知PDHX是PDH复合物的一个组成部分，该复合物催化丙酮酸转化为乙酰CoA，其表达对球体的形成和肿瘤的生长(包括癌症干细胞)至关重要，因为它有助于PDH的活性和ATP的产生作为细胞内能量。 . 此外，使用ESCC组织切片的免疫染色显示，PDHX在CD44阳性细胞中的表达被激活，CD44是肿瘤组织中存在的癌症干细胞标志物。此外，我们发现PDHX和CD44在人类11号染色体的11p13区域相邻，它们的表达通过共同基因扩增而增强，并且它们的功能合作促进了癌症干细胞的扩散。我们发现，PDH抑制剂CPI-613在使用高度表达PDHX的ESCC细胞系的带瘤小鼠模型中明显地抑制了肿瘤的生长。

为开发CPI-613的辅助诊断方法奠定基础

这项研究显示，PDHX的表达通过PDH活性和细胞内能量的产生促进了癌症干细胞的增殖和肿瘤的生长，是ESCC的一个新的治疗目标。 目前，PDH抑制剂CPI-613的临床试验正在各种类型的癌症中进行，其实际应用前景可期。 然而，对CPI-613有反应的患者进行分层的配套诊断方法尚未建立。研究人员说："我们的结果可能为开发一种辅助诊断方法提供有用的分子基础，通过检测肿瘤样本中PDHX的高表达或基因扩增来对病人进行分层。